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Évaluation de la recherche des papillomavirus humains (HPV) en dépistage primaire des lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l’utérus et de la place du double immuno-marquage p16/Ki67
Synthèse et [nom]
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Evaluation de la recherche des papillomavirus humains (HPV) en dépistage primaire des lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l’utérus et de la place du double immuno-marquage p16/Ki67
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Sommaire
- · Introduction .......................................................................................................................... 4
- · Contexte ............................................................................................................................... 5 2.1 · L’infection à papillomavirus humains (HPV) et l’histoire naturelle du CCU ..................................... 5 2.2 · Contexte épidémiologique ................................................................................................................ 6 2.3 · Les tests de dépistage du CCU........................................................................................................ 6
- · Objectifs de l’évaluation et méthodes de travail ............................................................... 8
- · Synthèse de la revue de la littérature et des méta-analyses sur les questions d’évaluations abordées et avis du groupe de travail ........................................................ 9 4.1 · Quelle est la place de la recherche des HPV à haut risque (test HPV) en dépistage primaire du cancer du col de l’utérus ? .......................................................................................................... 9 4.2 · Quelle est la place du double immuno-marquage p16/Ki67 dans la stratégie de dépistage du cancer du col de l’utérus ? ............................................................................................................. 15 4.3 · Quelle est la performance des différentes séquences de dépistage envisageables (test de dépistage primaire – test de triage) ? ............................................................................................. 16 4.4 · La stratégie de dépistage du CCU doit-elle être différente en fonction du statut vaccinal ?
Analyse des expériences étrangères en la matière : mise en perspective. .................................. 19
4.5 · Discussion sur les modalités pratiques et organisationnelles de l’utilisation des tests dans le
cadre du PNDO .............................................................................................................................. 19
- · [nom] ............................................................................................................. 22 5.1 · Préambule ...................................................................................................................................... 22 5.2 · Principaux messages ..................................................................................................................... 22 5.3 · Conditions de mise en œuvre des [nom] 26 5.4 · Populations particulières ................................................................................................................ 28
Annexe. Saisine ............................................................................................................................................... 28
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Cette [nom] en [nom] fait suite à une demande de la Direction générale de la
[nom] (DGS) et s’inscrit dans le contexte de généralisation à l’échelle nationale du dépistage orga-nisé du cancer du col de l’utérus (CCU).
La mise en œuvre d’un programme national de dépistage organisé (PNDO) du cancer du col re-présentait une priorité du plan cancer 2014-2019. L’objectif était de permettre à l’ensemble des femmes de 25 à 65 ans d’avoir accès à un dépistage régulier du cancer du col utérin et de lutter contre les inégalités d’accès. Cette généralisation du dépistage à l'échelle nationale avait ainsi pour objectif d'atteindre un taux de couverture dans la population cible de 80 %, notamment en facilitant l’accès au dépistage des populations vulnérables ou les plus éloignées du système de
[nom] Ce Plan visait également à renforcer l’accès à la vaccination contre le HPV dont l’impact était attendu à plus long terme. La réduction de l’incidence et du nombre de décès par CCU de 30 % à 10 ans, tout en réduisant les inégalités en [nom], était ainsi visée.
Jusqu’en 2018, le dépistage du CCU était individuel (ou spontané) et non organisé (hormis dans certains départements dans lesquels des programmes pilotes de dépistage organisé (DO) ont été mis en place depuis le début des années 1990). L’insuffisance de la couverture globale des femmes pour le dépistage du CCU en France a été soulignée : le taux de couverture national du dépistage du CCU sur 3 ans des femmes de 25-[âge], estimée par [nom] France à partir des données de l’Assurance maladie pour la période 2015-2017 était de 59 %. Ce taux est inférieur aux standards européens acceptables (70 %) et souhaitables (85 %). Par ailleurs, en 2010, la HAS mettait en évidence le fait qu'une faible proportion de femmes respectait strictement l’intervalle recommandé de 3 ans entre deux examens cytologiques (après deux examens cytolo-giques initiaux négatifs). Certaines femmes bénéficiaient en effet d’un suivi trop rapproché tandis que d’autres échappaient totalement au dépistage. Sur une période de 6 ans, à partir des données de l’échantillon généraliste de bénéficiaires (EGB), la proportion de femmes bénéficiant d’un dépis-tage à un rythme sous-optimal (absence d'examen cytologique en 6 ans ou rythme entre 2 exa-mens cytologiques supérieur à 3 ans et demi) était estimée à52 % de la population des 25-[âge], celle des femmes en situation de sur-dépistage (rythme entre 2 examens cytologiques inférieur à 2 ans et demi) à 41 %. Enfin, la proportion de femmes pour lesquelles l’intervalle recommandé de 3 ans entre deux examens cytologiques était strictement respecté était estimée à 8 % de la popula-tion des 25-[âge].
Suite aux résultats de l’expérimentation d’un dépistage organisé mise en place en 2010 dans 13 départements français, l’arrêté du 4 mai 2018 prévoit la généralisation à l'échelle nationale du dépistage organisé du cancer du col de l'utérus en s’appuyant sur un programme national de dé-pistage organisé (PNDO). Sa mise en œuvre est fondée sur un système d’invitations/relances des femmes n’ayant pas participé spontanément au dépistage dans les 3 dernières années, un recueil de données de dépistage pour l’ensemble des femmes de la population cible (qu’elles aient parti-cipé spontanément ou qu’elles aient été invitées par courrier à participer au dépistage), un suivi de l’ensemble des femmesdont le test de dépistage est positif, la mise en place d’actions spécifiques ou de stratégies complémentaires en direction des populations vulnérables et/ou très éloignées du système [nom] ainsi que la diversification de l’offre de prélèvement. Le PNDO du CCU repose sur les [nom] françaises actuelles sur le dépistage du CCU, c’est-à-dire la réalisation d’un examen cytologique (frottis cervico-utérin) chez les femmes asymptomatiques de 25 à [âge]
au rythme d’un examen tous les 3 ans, après deux premiers examens consécutifs normaux à 1 an d’intervalle.
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2.1 · L’infection à papillomavirus humains (HPV) et l’histoire naturelle
du CCU
Les papillomavirus humains (HPV) sont des virus à ADN de petite taille, très résistants, qui infec-tent les épithéliums cutanés et les muqueuses.
L’infection à HPV est l’infection sexuellement transmissible (IST) la plus fréquente dans le monde et se transmet par contact cutanéomuqueux. Environ 40 types d’HPV infectent les épithéliums muqueux ; ils sont classés en fonction de leur potentiel oncogène. Une infection par des types à faible risque ou non oncogènes, tels que les types 6 et 11, peut provoquer des anomalies bé-nignes des cellules cervicales, des verrues génitales ou condylomes et des papillomes laryngés.
Les types d’HPV à haut risque (types 16 et 18 principalement), ou oncogènes, agissent en tant que carcinogènes dans le développement du cancer du col de l’utérus, d'autres cancers ano-génitaux et de cancers de l’oropharynx. L’HPV16 est l’HPV à haut risque le plus fréquemment détecté dans la population, et il est de loin le type prédominant causant le cancer du col utérin dans le monde (~ 60 %), suivi du HPV18 (~ 15 %).
La plupart des femmes et des hommes sexuellement actifs seront infectés par ces virus au cours de leur vie. L'incidence de l’infection à HPV augmente fortement après l'âge moyen du premier rapport sexuel et diminue ensuite avec l’âge. Cette diminution est due d’une part à la diminution du rythme de rencontre de nouveaux partenaires sexuels et d’autre part à l'immunité spécifique qui se développe chez certaines femmes.
Dans la majorité des cas, ces infections sont asymptomatiques et deviennent rapidement indétec-tables dans les tissus (on parle de « clairance » virale). Environ 90 % des infections ne sont plus détectables après 2 ans. Il n’est actuellement pas possible de faire la distinction entre clairance totale (le virus est complètement éliminé du tissu) et latence (le virus est contrôlé par le système immunitaire à un niveau bas, indétectable par les tests ADN sensibles).
Si l’infection à HPV persiste (c’est-à-dire que le virus reste détectable), elle peut causer le CCU. La persistance d’une infection à HPV à haut risque est un facteur de risque nécessaire mais non suffisant de CCU. D’autres cofacteurs de risques (facteurs viraux, endogènes liés à l’hôte voire même comportementaux) joueraient un rôle dans la genèse et le développement du CCU.
Le CCU se développe suite à une série d’étapes nécessaires qui se produisent à des âges particu-liers (voir figure ci-dessous) : infection par un HPV à haut risque, persistance de l’infection, lésions pré-cancéreuses, cancer invasif.
Le pic de prévalence de l’infection à HPV est fortement associé à l’initiation des relations sexuelles chez les jeunes filles. Le pic d’incidence des lésions pré-cancéreuses se produit des années plus tard, vers l’âge de [âge], et le pic ou plateau de cancers invasifs, de 10 à [âge] après l’infection.
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Modèle de l'histoire naturelle de l’infection à HPV menant au cancer du col de l'utérus en fonction de l’âge d’après Schiffman et al., 2016 {Schiffman, 2016 #637}
Schiffman M, et al. Nat Rev Dis Primers 2016.
2.2 · Contexte épidémiologique
Selon les données les plus récentes, le CCU représente en France le 12 e cancer le plus fréquent chez la femme avec près de 3 000 nouveaux cas par an. Trois quarts de ces cas sont diagnosti-qués chez des femmes âgées de 25 à [âge]. Il est également la 12 e cause de mortalité par can-cer chez la femme avec 1 100 décès par an.
L’incidence du CCU diminue depuis 1990 (en moyenne de -1,8 % par an) avec un ralentissement de cette diminution sur la période récente [téléphone],7 % par an). Le ralentissement de l’évolution est observé depuis 2005. La diminution du taux d’incidence est plus marquée chez les femmes les plus âgées, notamment les femmes de 70 ans et moins importante chez celles de 50 ans. Cette tendance globale à la baisse est régulière, sauf pour les âges intermédiaires pour les-quels la baisse s’arrête dans les années 2000-2005, l’incidence se [nom], avec une légère augmentation en fin de période.
En Guyane, l’incidence du CCU est parmi les plus élevée au monde. Elle est très supérieure à celle de la France métropolitaine. Sur la période 2010-2014, l’incidence annuelle moyenne du CCU en Guyane était de 22,4 pour 100 000 PA, comparativement à 6,6 en France métropolitaine. Les conditions géographiques (accès difficiles aux services [nom]), épidémiologiques, sociales et culturelles en font en effet un territoire particulier au regard du CCU et de son dépistage. Il en est de même à Mayotte où il est également très difficile de recontacter les femmes à distance de la réalisation du test de dépistage (contacts erronés, déplacements difficiles, actions de police aux frontières, etc.).
2.3 · Les tests de dépistage du CCU
Du fait de son évolution lente et de l’existence de lésions pré-cancéreuses curables, le CCU peut être dépisté à un stade précoce et être prévenu par la détection des lésions qui le précèdent. Le dépistage du CCU peut reposer sur différents types de tests, notamment l’examen cytologique et le test HPV.
2.3.1 L’examen cytologique
L’examen cytologique (ou frottis cervico-utérin) consiste en une analyse morphologique des cel-lules du col de l’utérus pour détecter précocement la présence de cellules anormales et de cellules
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pré-cancéreuses qui pourraient évoluer en lésions cancéreuses. Il nécessite un prélèvement cervi-co-utérin réalisé par un clinicien.
[pièce d'identité]
comprise entre 51 et 53 % et sa spécificité, entre 96 et 98%.
L’examen cytologique présente toutefois des limites. Outre sa faible sensibilité, qui implique une fréquence relativement élevée du dépistage (tous les 3 ans), l’examen cytologique est un examen peu reproductible. Son interprétation est en effet subjective et variable selon les observateurs.
2.3.2 Le test HPV
Le test HPV est une méthode de détection moléculaire qui permet la détection des acides nu-cléiques des génotypes d’HPV à haut risque. Sa réalisation n’a pas pour objectif d’identifier les infections à HPV en elles-mêmes mais celles associées au risque de développer une lésion cervi-cale pré-cancéreuses ou cancéreuse.
Ce test peut être réalisé à partir d’un prélèvement cervico-utérin fait par un clinicien ou d’un auto-prélèvement vaginal.
Selon les [nom] de l’INCa 1 , il est aujourd’hui utilisé comme test de triage, c’est-à-dire en seconde intention après un examen cytologique dont le résultat est anormal (ASC-US). Ce test peut être réalisé en réflexe, sur le prélèvement ayant conduit à l’examen cytologique, si celui-ci a été réalisé en milieu liquide.
2.3.3 Le double immuno-marquage p16/Ki67
La protéine p16 est une protéine cellulaire impliquée dans la régulation du cycle cellulaire. Sa sur-expression est considérée comme un marqueur indirect de l’activité néoplasique des onco-protéines virales des HPV-HR. La protéine Ki67 est un marqueur de prolifération cellulaire.
Le double immuno-marquage p16/Ki67 est une technique d’immunocytochimie recherchant, à partir du prélèvement de l’examen cytologique réalisé en phase liquide, la présence de cellules présentant un comarquage de deux protéines : la p16INK4A et le Ki67. L’identification de la pré-sence de ces deux protéines sur une même cellule témoignerait de l’existence d’un processus de perturbation du cycle cellulaire. Cette technique a une place (en option) dans le triage des ASC-US chez les femmes de moins de [âge] et des LSIL selon les [nom] de l’INCa de 2016 :
un double immuno-marquage p16/Ki67 réflexe peut être proposé, et comme le test HPV, il peut être réalisé en réllexe si l’examen cytologique initial a été réalisé en milieu liquide.
1
[lien]
ayant-une-cytologie-cervico-uterine-anormale-Thesaurus
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- · Objectifs de l’évaluation et méthodes de travail
Dans ce contexte, la Direction générale de [nom] (DGS) a souhaité que soit évaluée le dépis-tage du CCU par test HPV (dont les auto-prélèvements avec test HPV) ainsi que le recours poten-tiel au double immuno-marquage p16/Ki67 dans la stratégie de dépistage (Annexe).
Seules les questions directement en lien avec la problématique de la place des tests de dépistage primaire des lésions pré-cancéreuses et cancéreuses du CCU ont été abordées dans le cadre de cette évaluation. Le périmètre de l’évaluation envisagée porte sur la séquence de dépistage (test de dépistage– test de triage 2 ).
La définition de bonnes pratiques cliniques dans la prise en charge et le suivi des femmes n'a pas été traitée dans le cadre de cette évaluation.
L'évaluation de la vaccination contre les HPV n'a pas fait l'objet d'une analyse dans ce rapport. De même, l'efficacité ou l'efficience des programmes de dépistage du CCU intégrant la vaccination n'a pas été évaluée dans le cadre de ce travail.
Ce travail a reposé sur :
une revue systématique de la littérature et des méta-analyses (période de janvier 2010 à mai
2018) ;
la mise en œuvre de collaborations :
une collaboration avec l’institut belge [nom], Sciensano, portant sur les questions d’évaluation cliniques abordées dans ce rapport ;
une convention de partenariat avec [nom] France afin de bénéficier de son exper-tise sur le sujet.
une analyse des bases de données de l’Assurance maladie à visée descriptive afin de disposer de données françaises récentes sur les pratiques de dépistage du CCU depuis les dernières
[nom] de la HAS ;
la participation de groupes d’experts multidisciplinaires (groupe de travail et groupe de lecture).
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Un test de triage est un test réalisé en seconde intention après un test de dépistage primaire dont le résultat est positif et qui permet de décider de la nécessité de rappeler la femme pour des investigations supplémentaires (colposcopies).
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- · Synthèse de la revue de la littérature et des méta- analyses sur les questions d’évaluations abordées et avis du groupe de travail
Les programmes de dépistage du cancer du col de l’utérus ciblent les lésions pré-cancéreuses qui apparaissent en moyenne 10 à 15 ans avant le développement des lésions cancéreuses invasives.
Ils permettent ainsi avant tout de traiter les lésions pré-cancéreuses avant qu’elles n’évoluent en cancer invasif. Ils permettent par ailleurs de détecter des cancers à un stade précoce et ainsi d’augmenter les chances de guérison.
A partir des éléments fournis par une revue de la littérature menée entre janvier 2010 et janvier
2018, de la réalisation de méta-analyses dans le cadre d’une collaboration avec l’institut belge de
[nom], Sciensano, et du recueil de données épidémiologiques, des conclusions ont pu être formulées. Le groupe de travail a émis un avis sur ces conclusions ou apporté un éclairage complémentaire, le cas échéant (encadrés bleus).
4.1 · Quelle est la place de la recherche des HPV à haut risque (test
HPV) en dépistage primaire du cancer du col de l’utérus ?
Messages clés issus de la revue de littérature
Le test HPV est plus sensible que l’examen cytologique pour la détection des lé-
[pièce d'identité]
Le dépistage par test HPV est plus efficace en termes de réduction de l’incidence
[pièce d'identité]
tage par examen cytologique. Cette meilleure efficacité n’est pas démontrée en dessous de l’âge de [âge].
[pièce d'identité]
un test HPV négatif qu’après un examen cytologique négatif. Les intervalles entre les dépistages pourraient donc être étendus en toute sécurité.
Un dépistage primaire du CCU par test HPV tous les 5 ans serait plus coût-efficace qu’un dépistage primaire du CCU par examen cytologique tous les 3 ans tel que re-commandé actuellement.
4.1.1 Performances diagnostiques et efficacité du dépistage fondé sur le test HPV en comparaison au dépistage fondé sur l’examen cytologique
Les données issues des revues systématiques et méta-analyses menées en 2018 confirment les
[nom] : le test HPV est significativement plus sensible que l’examen cytologique pour
[pièce d'identité]
logie conventionnelle que pour la cytologie en milieu liquide. Cependant, la meilleure sensibilité du
[pièce d'identité]
[nom] que le dépistage fondé sur le test HPV réduira davantage l’incidence du cancer du col de l’utérus que le dépistage fondé sur l’examen cytologique.
Les essais randomisés européens, confirmés par les observations de cohortes de femmes dépis-tées, ont apporté ces preuves. Les résultats indiquent que le dépistage par test HPV est plus effi-cace en termes de réduction de l’incidence des cancers invasifs et qu’il offre une durée de protec-
[pièce d'identité]
[pièce d'identité]
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confirmée dans l’essai canadien récent FOCAL. Compte tenu de la prévalence élevée des infec-tions par le HPV-HR transitoires chez les femmes de moins de [âge] et de l’absence de preuve d’une meilleure efficacité contre le CCU invasif dans ce groupe d’âge, les données actuelles ne soutiennent pas le dépistage primaire du CCU par test HPV avant l’âge de [âge].
Cependant, la spécificité du test HPV pour détecter les lésions précancéreuses est moindre que celle de l’examen cytologique. Le test HPV détecte en effet la présence de virus à haut risque oncogène mais il ne met pas directement en évidence la présence de lésions (pré)cancéreuses.
Le triage des femmes ayant un test de dépistage HPV positif est donc un enjeu important (voir
4.3).
4.1.2 Analyse économique et analyse de l’impact budgétaire du dépistage primaire du CCU fondé sur le test HPV en comparaison au dépistage fondé sur l’examen cytologique
La revue de littérature internationale menée a montré que le test HPV réalisé tous les 5 ans en dépistage primaire représentait une alternative [nom] à l’examen cytologique tous les 3 ans en termes de coûts et de coût-efficacité. Les modalités de dépistage évaluées variaient en fonction des pays concernés et du contexte dans lequel s’insérait le dépistage du CCU (existence d’un programme de dépistage organisé, état d’avancement de la réflexion concernant la transition entre l’examen cytologique et le test HPV, couverture vaccinale contre les HPV, etc.). Les résultats d’une étude anglaise ont mis en évidence les conséquences en termes de coûts et de pertes de chances pour les femmes que représentait le report d’une année de remplacement de l’examen cytologique par le test HPV en dépistage primaire du CCU.
En France, l’INCa a proposé en 2016 un modèle de micro-simulation permettant la modélisation fine de différentes modalités de dépistage. Les résultats ont montré qu’un dépistage primaire du CCU fondé sur la réalisation d’un test HPV à des intervalles plus espacés que ceux recommandés pour l’examen cytologique permettrait de réduire substantiellement les coûts (sous condition de respect des intervalles entre deux dépistages) pour une efficacité comparable (tous les 10 ans), voire supérieure (tous les 5 ans) aux stratégies de DO fondées sur l’examen cytologique. Par ail-leurs, les résultats de cette modélisation ont mis en évidence l’importance du respect des inter-valles qui pourraient être recommandés entre deux dépistages par test HPV dans le cadre du PNDO du CCU en France. En effet, une sur-participation des femmes entraînerait une très forte augmentation du coût du dépistage pour une augmentation marginale de survie.
Une analyse d’impact budgétaire a également été menée par l’INCa afin d’évaluer les coûts de mise en place d’un DO selon différentes modalités. Par rapport au scénario de référence fondé sur l’examen cytologique, le scénario de dépistage organisé de l’ensemble de la population cible avec test HPV en dépistage primaire se révélait coûteux (plus de 200 millions d’euros à 3 ans) tout en n’améliorant pas le taux de participation. L’analyse menée comportait néanmoins un certain nombre de limites (horizon temporel de 3 ans ne permettant pas de prendre en compte les gains éventuels liés à l’espacement entre deux tests qui peut être porté à 5 ans avec le test HPV et les éventuels gains en termes de performances diagnostiques par rapport à l’examen cytologique
(coût du test HPV fondé sur la tarification actuelle non appropriée en cas d’indication en dépistage primaire dans le cadre de la généralisation), incitant à considérer ces résultats avec prudence.
4.1.3 Acceptabilité et préférences d’utilisation du test HPV en dépistage primaire comparativement à l’examen cytologique
L’introduction du test HPV dans la stratégie de dépistage du CCU pourrait changer les perceptions des femmes quant au cancer et influencer leurs attitudes et comportements sexuels. La participa-tion au dépistage et son impact psychologique pourraient également être modifiés.
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Selon les résultats des études analysées, l’introduction du test HPV à la place de l’examen cytolo-gique pouvait augmenter la participation au dépistage des femmes, mais le non-respect des [nom] nationales concernant le dépistage pouvait induire un accroissement des inégali-tés existantes entre les participantes au dépistage.
Des facteurs tels que la confiance dans les avantages du dépistage, l’anxiété de développer un CCU, le risque perçu et la capacité à interpréter correctement les résultats des tests avaient un impact plus important sur l’intention de dépistage que celui induit par la modification du test de dépistage en lui-même. La perception de l’utilisation du test HPV, comparativement à l’examen cytologique, restait néanmoins contexte-dépendant du pays de réalisation de l’étude.
Les études analysées ont néanmoins mis en évidence la complexité d’appréciation de la percep-tion des femmes quant au test HPV en dépistage du CCU. Leurs connaissances erronées ou le manque d’informations sur ce test, comparativement à l’examen cytologique qui leur est familier, peut être source d’inquiétudes. En revanche, bien que l’anxiété générée par l’annonce d’un test
HPV positif ait été rapportée, elle n’avait que peu de conséquences sur la qualité de vie et les relations intimes. Les résultats des études n’ont pas permis de comparer le niveau d’anxiété géné-ré par un test HPV positif, comparativement à un examen cytologique anormal.
Concernant les professionnels [nom], la complexité des stratégies et des algorithmes liés à l’utilisation du test HPV, comparativement à ceux liés à l’utilisation de l’examen cytologique, pou-vait générer de la confusion.
Avis du groupe de travail HAS
Les membres du groupe de travail sont en accord avec les résultats issus des revues systématiques et méta-analyses. Le test HPV étant plus sensible (il permet de détecter davantage de lésions de haut grade) mais moins spécifique (il détecte des infections transitoires) que l’examen cytologique, ils atti-rent néanmoins l’attention sur le fait que son utilisation en dépistage primaire du CCU pourrait induire des suivis inutiles de femmes dépistées positives et des sur-traitements non justifiés. Ils soulignent l’importance de disposer, dans la stratégie de dépistage du CCU, d’un test permettant le triage des femmes positives au test HPV afin d’identifier celles chez lesquelles il existe des lésions
(pré)cancéreuses liées.
Les membres du groupe de travail soulignent l’importance de ne pas rembourser les tests de dépis-tage non recommandés ou réalisés dans des conditions non conformes aux [nom] (fré-quence trop importante, par exemple). Ils proposent que cette mesure de déremboursement totale ou partielle (avec participation forfaitaire des femmes) soit accompagnée d’un message clair concernant le moindre intérêt médical, voire les conséquences délétères d’un sur-dépistage. Ils mettent égale-ment en évidence l’intérêt des bases de données constituées par les centres régionaux de coordina-tion des dépistages des cancers (CRCDC) qui comportent des données virologiques, cytologiques et histologiques les plus exhaustives possibles. Ces données pourraient permettre de documenter le ca-ractère non conforme des actes de dépistage mais également des actes de triage, de diagnostic ou de traitement.
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4.1.4 Dépistage par test HPV réalisé sur auto-prélèvement vaginal (APV) :
performance diagnostique pour la détection des lésions pré-cancéreuses et efficacité pour atteindre des femmes sous-dépistées
Messages clés issus de la revue de littérature
Les tests de détection d’ADN de HPV à haut risque (HPV-HR) réalisés sur un APV sont aussi sensibles et légèrement moins spécifiques pour détecter les lésions précancéreuses du col de l’utérus que le test réalisé sur un échantillon prélevé par un clinicien, à condition que les tests utilisent une méthode de PCR validée clini-quement.
- Les tests ADN HPV-HR fondés sur une méthodologie d’amplification du signal sont à la fois moins sensibles et moins spécifiques lorsque ces tests sont réalisés sur des APV que lorsqu’ils le sont sur des échantillons prélevés par des cliniciens.
- La proposition d’un kit d’APV est plus efficace pour atteindre les femmes insuffi- samment dépistées que l’envoi de courriers les invitant à se faire dépister par un clinicien ; les stratégies dans lesquelles les kits sont fournis directement aux femmes entraînent des taux de participation plus élevés que celles dans lesquelles les femmes doivent demander elles-mêmes un kit.
- La proposition d’APV auprès de femmes participant peu ou pas au dépistage du CCU représenterait une modalité efficiente.
- L’APV peut être considéré comme une modalité de prélèvement alternative au pré- lèvement cervical par un clinicien, permettant de faciliter le dépistage des femmes qui ne participent pas ou qui ne se font pas dépister selon le rythme recommandé.
Les méta-analyses ont montré que les tests de détection d’ADN de HPV à haut risque (HPV-HR) réalisés sur un APV étaient aussi sensibles et légèrement moins spécifiques pour détecter les lésions précancéreuses du col de l’utérus que les tests réalisés sur un échantillon prélevé par un clinicien, à condition que les tests utilisent une méthode de PCR validée cliniquement. Elles ont également montré que les tests HPV-HR fondés sur une méthodologie d’amplification du signal étaient à la fois moins sensibles et moins spécifiques lorsque ces tests étaient réalisés sur des APV que lorsqu’ils l’étaient sur des échantillons prélevés par des cliniciens.
Les critères de validation clinique des tests de dépistage des HPV-HR utilisés sur des prélève-ments réalisés par des cliniciens ont fait l’objet [nom] reconnues à l’échelle interna-tionale (critères de Meijer). Une liste de tests de détection de l’ADN des HPV-HR qui répondent aux critères de validation a été publiée et est mise à jour de manière régulière.
Les méta-analyses d’essais contrôlés randomisés (ECR) ont montré que pour atteindre les femmes insuffisamment dépistées, il est plus efficace de leur proposer des kits d’auto-prélèvement vaginal (APV) que de leur envoyer des courriers les invitant à se faire dépister par un clinicien. Les stratégies dans lesquelles les kits sont envoyés directement à l’adresse des femmes génèrent des taux de participation plus élevés que celles dans lesquelles les femmes demandent elles-mêmes un kit. Cependant, l’envoi de courriers personnalisés accompagnés de kit d’APV pourrait être difficilement applicable dans certaines situations (femmes sans domicile stable ou en habitat mobile ou précaire, femmes vivant en Guyane ou à Mayotte, etc.). Dans ces situations, d’autres modalités de remise de kits (action de proximité/campagne, visite à domicile par des travailleurs sociaux) pourraient être plus appropriées et devraient être évaluées.
Le gain en termes de couverture du dépistage apporté par les APV pourrait être partiellement compromis par une faible compliance au suivi des femmes ayant un test HPV positif sur APV. Il reste à déterminer si le taux élevé de compliance au suivi en cas de test HPV positif sur APV ob-servé dans les essais pourra être reproduit en routine dans les programmes de dépistage organi-sé.
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Les études analysées ont montré que l’auto-prélèvement vaginal ciblé sur des femmes participant peu ou pas au dépistage du CCU représentait une modalité efficiente. La définition de la stratégie optimale dépendait néanmoins [nom] de dépistage des femmes et de leur suivi après auto-prélèvement. Par ailleurs, il a été montré que l’envoi à domicile d’un kit d’APV (écouvillon sec) augmentait la participation au dépistage du CCU de femmes non participantes, compensant les surcoûts induits par cette stratégie à condition d’utiliser un dispositif d’APV peu coûteux (type écouvillon ou brosse, sans milieu de transport (sec), adressé par voie postale au domicile des femmes).
Les études qualitatives analysées étaient hétérogènes en termes d’informations collectées par les différents types de questionnaires utilisés mais la plupart ont indiqué que l’APV présentait des avantages, comparativement au prélèvement réalisé par un professionnel [nom] (méthode plus confortable, facile, rapide, indolore, permettant de surmonter les obstacles liés à l’accès aux soins médicaux et d’éviter la honte et l’embarras perçus en présence de gynécologues masculins).
L’APV était donc perçu comme un facilitateur au dépistage et était bien accepté. Globalement, les femmes préféraient l’auto-prélèvement au prélèvement réalisé par un professionnel [nom] Les raisons de ne pas accepter l’APV étaient principalement liées à la plus grande confiance accordée aux médecins et système de soins. Les femmes ont également exprimé leur inquiétude quant à leur capacité à utiliser correctement l’APV ou à la fiabilité de cette modalité de prélèvement. Une différence générationnelle a par ailleurs pu être observée. Les femmes ont également exprimé des opinions contrastées quant à la cible de cette modalité de prélèvement : certaines considéraient que toutes les femmes pouvaient être concernées et plus particulièrement celles qui ne partici-paient pas au dépistage pour des raisons culturelles ou les femmes les plus jeunes, l’APV leur permettant d’être plus autonomes et de réduire la gêne liée à un examen cytologique. Inverse-ment, d’autres ont estimé que l’APV ne convenait pas aux jeunes femmes qui devaient d’abord être examinées et informées par un professionnel [nom] ou aux femmes âgées ou handicapées.
Le fait de disposer d’explications détaillées portant sur l’APV avant sa réalisation jouait un rôle fondamental dans l’opinion des participantes et leur acceptabilité de cette modalité de prélève-ment.
Avis du groupe de travail HAS
Les résultats des études présentées montrent qu’il est important de développer et de favoriser l’utilisation des APV pour les femmes ne participant pas ou peu au dépistage du CCU (stratégie alter-native).
Il n’existe actuellement pas de données probantes sur l’utilisation d’APV comme alternative au prélè-vement réalisé par un clinicien en population générale. Des expérimentations d’utilisation d’APV en population générale devraient être menées afin d’en évaluer l’efficacité et l’efficience dans le contexte français.
4.1.5 Performances diagnostiques du test HPV-HR sur auto-prélèvement urinaire
(APU)
Messages clés issus de la revue de la littérature
Le test HPV est réalisable sur l'urine.
Peu d’études ont été publiées permettant d'évaluer les performances diagnostiques relatives du test HPV-HR sur des urines par rapport à des échantillons cervicaux.
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La réalisation d’une méta-analyse de données individuelles permettant d’établir une corrélation entre les performances analytiques et les performances diagnostiques de l’APU serait [nom]
Très peu d’études ont été publiées permettant d’évaluer les performances diagnostiques relatives du test HPV-HR sur des urines par rapport à des échantillons cervicaux. Dans ces études, le test
HPV-HR sur des urines tendait à être moins sensible mais plus spécifique que le test HPV réalisé sur des prélèvements cervicaux. Cependant, la perte de sensibilité était réduite si on utilisait un dispositif spécial permettant de recueillir le premier jet urinaire. D’autres études seraient néces-saires pour documenter l’impact de la méthode de recueil des urines, le traitement des échantillons et le choix du test HPV-HR sur les performances diagnostiques.
Un travail français de thèse portant sur l’APU a mentionné qu’il pourrait constituer une alternative à l’examen cytologique, notamment dans les populations défavorisées souvent moins sensibles aux problématiques de dépistage et pour lesquelles l’accès aux soins est souvent moins aisé. De la même manière que pour l’APV, cette modalité de prélèvement permettrait d’augmenter le taux de participation au dépistage.
Avis du groupe de travail HAS
Les membres du groupe de travail sont en accord avec les conclusions selon lesquelles il n’existe pas de données probantes [nom] à ce jour permettant de recommander l’utilisation d’APU.
Des études complémentaires restent nécessaires.
4.1.6 Place du test HPV et des auto-prélèvements dans le PNDO du CCU
Avis du groupe de travail
Les membres du groupe de travail se sont exprimés en faveur du test HPV en dépistage primaire du CCU en remplacement de l’examen cytologique pour les femmes à partir de [âge]. Ils ont également souligné l’intérêt des APV pour celles ne participant pas au dépistage. Néanmoins, tant que le PNDO du CCU reste fondé sur l’examen cytologique en dépistage primaire des femmes de [âge] et plus, ils s’inquiètent sur l’inégalité induite par l’utilisation du test HPV limitée à certaines femmes (femmes ne participant pas au dépistage auxquelles serait proposé un APV) et la perte de chances pour celles n’y ayant pas accès.
Ils rappellent l’importance de la présence du contrôle interne cellulaire dans les tests HPV potentiel-lement utilisés.
Concernant les performances des tests HPV, les membres du groupe de travail soulignent ainsi l’importance de distinguer deux situations : l’équivalence entre les tests PCR et les tests d’amplification de signal sur prélèvements cervicaux et la supériorité des tests PCR par rapport aux tests d’amplification de signal sur les auto-prélèvements. Ainsi, l’utilisation des APV risque d’entraîner un glissement vers les techniques de PCR plus performantes pour ce type de prélèvements.
Ils soulignent les impacts organisationnels potentiellement attendus par l’utilisation du test HPV en termes de professionnels [nom] impliqués et de reste à charge pour les femmes :
- Le nombre de colposcopies pourrait augmenter de manière importante posant la question de la démographie médicale des gynécologues et de leur organisation. En France, les colposcopistes exercent souvent de manière isolée et sont pour la plupart des gynécologues médicaux (dont le
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nombre diminue, même si ceux qui se forment à la colposcopie sont en augmentation grâce aux diplômes inter-universitaires (DIU) répartis sur l’ensemble du territoire et les nombreuses forma-tions régionales proposées). Une réflexion, en termes d’accès géographique, de qualité des pra-tiques (s’agissant d’un test de confirmation diagnostique à plus large échelle) et d’équité / de reste à charge pour les femmes, doit être menée. Par ailleurs, afin de promouvoir l’expérience des col-poscopistes, et ainsi d’éviter le sur-diagnostic et le sur-traitement, il paraît nécessaire de proposer une tarification adaptée de l’acte, réservée aux indications recommandées.
- Le passage au test HPV en dépistage primaire pour les femmes de 30 à [âge], limitant l’examen cytologique au triage des femmes ayant un test HPV de dépistage positif, aura un impact très im- portant sur le nombre de cytologies réalisées par les structures d’ACP et de biologie et plus large- ment sur leurs pratiques.
- Les structures d’anatomo-cytopathologie (ACP) réalisent actuellement plus de 85 % des examens cytologiques interprétés et plus de 55 % des tests HPV réalisés en France. Et, bien qu'elles assu- rent déjà un ramassage des prélèvements auprès des gynécologues, de maisons [nom], de PMI, de sages-femmes et de quelques généralistes, le passage au dépistage par test HPV pourrait nécessiter pour certaines d’entre elles des investissements assez importants.
- Les laboratoires de biologie médicale (LBM) sont organisés pour récupérer les prélèvements et sont généralement regroupés en structures plus importantes que les cabinets d’ACP. Une collabo- ration entre les cabinets d’ACP et les LBM sera nécessaire pour rendre un HPV positif avec le ré- sultat de la cytologie dans les cas où le test HPV et la cytologie ne pourraient pas être réalisés dans la même structure. Par ailleurs, quelle que soit la structure qui réalise le test HPV, il convien- dra de formaliser les obligations de transmettre systématiquement aux centres régionaux de coor- dination des dépistages du cancer (CRCDC) l’ensemble des résultats des tests de dépistage HPV, qu’ils soient réalisés après invitation-relance ou de façon spontanée (opportuniste). Enfin, lorsque le test HPV sera réalisé dans un LBM qui ne fait pas de cytologie, l’organisation du transfert des li- 3 quides résiduels vers le(s) cabinet(s) d’ACP désignés pour la cytologie réflexe devra également être formalisée.
- D’autres impacts pourraient être identifiés en fonction de la forme d’organisation choisie pour le passage au test HPV en dépistage primaire : fondée sur les professionnels libéraux comme c’est le cas aujourd’hui ou fondée sur un marché public avec un petit nombre d’opérateurs. Une organisa- tion régionale a été choisie dans de nombreux pays. Elle constitue une piste possible d’évolution en France en choisissant un regroupement similaire à celui des CRCDC et fondée sur des critères de qualité.
4.2 · Quelle est la place du double immuno-marquage p16/Ki67 dans la
stratégie de dépistage du cancer du col de l’utérus ?
Messages clés issus de la revue de la littérature
A ce jour, il n’existe pas de données probantes permettant de recommander le dépis-tage primaire du CCU par p16 ou p16/Ki67.
Selon les résultats de la revue systématique menée dans le cadre de ce travail, le dépistage par test p16 ELISA était plus sensible et plus spécifique que le dépistage par test ADN HPV-HR, mais ce résultat reposait sur une seule étude et sur des seuils de positivité du test définis a posteriori.
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Un test réflexe est un test de laboratoire effectué automatiquement à la suite d'un test initial (sur le même prélèvement) lorsque le résultat de ce test initial répond à des critères prédéterminés (par exemple, si ce test initial est positif). Le test réflexe peut éviter la nécessité de prélever un échantillon supplémentaire auprès du patient.
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Le test p16 ELISA n’est actuellement pas disponible sur le marché. Aucune [nom] ne peut être faite concernant son utilisation en dépistage primaire du CCU.
Le double immuno-marquage p16/Ki67 était moins sensible mais plus spécifique que le test ADN
HPV-HR. L’efficacité de ce test, mesurée en termes d’incidence cumulée des lésions précancé-reuses CIN3+ ou des cancers, dans des études longitudinales avec au moins 5 ans de suivi chez les femmes négative pour le double immuno-marquage à la 1 ère vague de dépistage, n’a pas en-core été démontrée. Cette incidence doit être comparable (ou inférieure) à celle observée chez des femmes dépistées par test HPV-HR (critère de sécurité). Pour que le double immuno-marquage p16/Ki67 puisse être considéré comme une option possible en dépistage primaire, de tels résultats longitudinaux doivent être disponibles.
Le dépistage par double immuno-marquage p16/Ki67 était plus sensible et également plus spéci-fique que le dépistage par cytologie au seuil ASC-US. Cependant, ce comparateur est peu perti-nent puisqu’il a été démontré que le dépistage fondé sur le test HPV-HR était plus efficace que le dépistage fondé sur la cytologie (diminution de l’incidence du cancer invasif dans les ECR).
Les résultats de la modélisation menée en 2016 par l’INCa indiquent que le double immuno-marquage p16/Ki67 pourrait représenter un test de dépistage primaire efficient avec des tarifs négociés. Cependant, l’évaluation de la sensibilité et la spécificité du test reposaient sur une seule étude unique. Des études complémentaires dans différents contextes français seraient néces-saires pour confirmer que ces résultats sont reproductibles.
En conclusion, il n’existe pas de données probantes à ce jour permettant de recommander un dépistage primaire par p16 ou p16/Ki67.
Avis du groupe de travail HAS
Les membres du groupe de travail sont en accord avec les conclusions selon lesquelles il n’existe pas de données probantes à ce jour permettant de recommander un dépistage primaire par test p16 ou p16/Ki67.
Des études complémentaires seraient nécessaires.
4.3 · Quelle est la performance des différentes séquences de dépistage
envisageables (test de dépistage primaire – test de triage) ?
Messages clés issus de la revue de littérature
Le triage des femmes ayant un test HPV positif de dépistage représente un défi im-portant, car la sensibilité plus élevée du dépistage par test HPV en comparaison de la cytologie est associée à une perte de spécificité, entraînant une diminution de la valeur prédictive positive du test de dépistage et potentiellement, un suivi et des traitements inutiles des femmes ayant un test de dépistage HPV positif.
La stratégie de triage la mieux documentée est l’examen cytologique (au seuil ASC- US). Cette stratégie de triage n’est cependant pas optimale car les femmes dépis-tées positives par test HPV et ayant une cytologie de triage négative nécessitent un suivi. Elles présentent en effet un risque trop élevé de développer une lésion pré-cancéreuse ou un cancer pour pouvoir être réintégrées dans le dépistage de rou-tine.
D’après les résultats d’une des méta-analyses réalisées, une stratégie de triage en deux temps incluant une 1 ère cytologie réflexe (au seuil ASC-US), suivie d’une 2 e cy-
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tologie (ASC-US) 6 à 12 mois plus tard, était acceptable dans les situations à risque faible et à risque moyen, et à la limite de l’acceptable dans une situation à risque élevé. Une stratégie en deux temps incluant un examen cytologique réflexe (au seuil ASC-US), suivi d’un test HPV 12 mois plus tard, avec ou sans un examen cyto-logique, était également acceptable dans les situations à risques moyen et élevé mais était moins efficace (VPP < 10 %) dans une situation à risque faible.
La stratégie incluant une combinaison d’examen cytologique (seuil ASC-US) et de génotypage HPV 16/18 pour laquelle un seul des deux tests devait être positif, suivi en cas de 1 ère étape négative d’un examen cytologique et/ou d’un test HPV-HR 6 à 12 mois plus tard, était acceptable dans des situations à risques moyen et élevé mais pas dans une situation à risque faible où ces stratégies présentaient une VPP trop faible.
Une seule stratégie de triage en un temps était acceptable : combinaison de l’examen cytologique et de l’immunocytochimie p16/Ki67 pour laquelle un seul des deux tests devait être positif. Cependant, cette stratégie n’était évaluée que dans une seule étude.*
Les stratégies de triage en deux temps sont caractérisées par un certain degré d’abandon des femmes sous suivi. En présence d’un taux d’abandon important, des scénarios de triage réflexes plus sensibles pourraient être privilégiés.
Le test HPV-HR présente une spécificité inférieure à celle de l’examen cytologique en dépistage primaire du CCU. Pour cette raison, le triage des femmes ayant un test HPV-HR positif est néces-saire pour diminuer le nombre de suivis inutiles et pour éviter autant que possible les sur-diagnostics et les sur-traitements.
Une méta-analyse a été menée sur l’évaluation des performances des principales stratégies de triage des femmes ayant un test de dépistage HPV positif. Son objectif était d’identifier le meilleur test ou la meilleure combinaison de tests permettant d’obtenir la sensibilité la plus élevée pour détecter les lésions précancéreuses du col de l’utérus (CCU) avec le moins de colposcopies et de suivis inutiles possibles.
La stratégie de triage impliquant un premier test réflexe, suivi d’un deuxième test réalisé à distance si le premier test était négatif, a montré une sensibilité plus élevée et une spécificité plus faible que le triage par examen cytologique seul au seuil ASC-US. La sensibilité la plus élevée était obtenue par la stratégie de triage avec génotypage HPV 16/18 réflexe comme premier test de triage et l’immunocytochimie p16/Ki67 comme deuxième test de triage, mais sa spécificité était faible. Une stratégie de triage en deux temps avec un examen cytologique au seuil ASC-US, répété 6 à 12 mois plus tard, était la seule stratégie qui était plus sensible sans être moins spécifique qu’un seul examen cytologique réflexe au seuil ASC-US. Deux options de triage comprenant un premier examen cytologique réflexe avec un test HPV-HR réalisé dans un deuxième temps, 6 à 12 mois plus tard, étaient également caractérisées par une sensibilité équivalente au seul examen cytolo-gique réflexe (ASC-US), mais avec cependant une perte significative de spécificité.
Une stratégie de triage optimale vise à combiner une valeur prédictive positive (VPP) suffisamment élevée pour éviter de rappeler un nombre trop important de femmes qui n’auraient aucun bénéfice du dépistage, voire en subiraient des effets négatifs (anxiété, sur-traitement), et une VPN suffi-samment élevée pour ne pas passer à côté d’une lésion devant être traitée. Ces valeurs prédic-tives sont dépendantes des sensibilités et spécificités intrinsèques des tests/stratégies de triage ainsi que de la prévalence (ou risque pré-triage) des lésions précancéreuses dans la population à laquelle ces stratégies s’appliquent. Les valeurs prédictives des différentes stratégies de triage ont été calculées pour trois situations/populations : (i) population à faible risque où la prévalence pré-
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VPN) pour une réintégration au dépistage de routine ont été proposés en Europe et ont été utilisés dans le présent rapport. Ces seuils sont néanmoins discutables et il revient à chaque pays de définir des seuils acceptables. D’autres seuils sont utilisés dans d’autres pays, notamment aux Pays-Bas (respectivement 20 % et 2 %) et aux États-Unis (5,2 % et 2,6 %).
La performance des stratégies de triage des femmes ayant un test positif sur auto-prélèvement a été évaluée dans 10 études. Les estimations étaient hétérogènes et le niveau de preuve, associé aux estimations poolées ou souvent à une seule étude, était faible.
Les stratégies en deux temps sont caractérisées par un certain degré d’abandon des femmes sous suivi. En présence d’un taux d’abandon important, des scénarios de triage réflexes plus sensibles pourraient être privilégiés, impliquant un examen cytologique réflexe associé à un génotypage
HPV 16/18. Cependant, ces stratégies n’atteignent pas le critère de sécurité (1-VPN < 1%) lorsque
[pièce d'identité]
Les différences de sensibilité du triage par examen cytologique en fonction de l’âge sont hétéro-gènes, probablement en raison du faible nombre d’études et de la variabilité intrinsèque de l’examen cytologique. Cependant, la spécificité augmente avec l’âge. De même, le génotypage
HPV16/18 et le triage par ARNm sont toujours moins spécifiques pour les femmes plus jeunes.
Avis du groupe de travail HAS
Selon les membres du groupe de travail, une stratégie de triage en deux temps apparaît nécessaire.
La stratégie envisageant le triage par examen cytologique, puis test HPV à 1 an (si examen cytolo-gique négatif), leur paraît la plus pertinente.
Ils estiment en effet que, si après un test HPV positif, le triage par examen cytologique est négatif, la proposition d’un test HPV 1 an plus tard est la stratégie la plus sensible. Une stratégie en deux temps fondée sur deux examens cytologiques à 6 mois ou à 1 an d’intervalle risque de ne pas être suffi-samment sensible puisque les femmes qui auraient des lésions précancéreuses et auraient un pre-mier examen cytologique négatif risquent de présenter également un résultat négatif après un deu-xième examen cytologique, en particulier pour les lésions glandulaires.
Si le test HPV de triage à 1 an est positif, une colposcopie doit être faite ; si le test HPV de triage à 1 an est négatif, un nouveau test de dépistage par test HPV doit être proposé 5 ans plus tard.
Les membres du groupe de travail estiment que le double immuno-marquage p16/Ki67 n’a pas de place aujourd’hui dans la stratégie de triage. Cette place pourrait être réévaluée si des études com-plémentaires venaient confirmer les résultats de la seule étude disponible selon lesquels le co-test examen cytologique (ASC-US) et p16/Ki67 représente la seule stratégie de triage en un temps accep-table.
Par ailleurs, ils soulignent l’importance de distinguer le triage pour les femmes ayant eu un test HPV sur un APV de celles ayant eu un test HPV sur un prélèvement cervical par un clinicien en dépistage primaire. Il est en effet primordial que les femmes ayant un test HPV positif sur un APV soient orien-tées vers un clinicien pour la réalisation d’un examen cytologique. Si l’examen cytologique est négatif, la patiente pourra revoir le clinicien pour un test HPV à 1 an ou réaliser un nouvel APV à 1 an.
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4.4 · La stratégie de dépistage du CCU doit-elle être différente en
fonction du statut vaccinal ? Analyse des expériences étrangères en la matière : mise en perspective.
Messages clés issus de la revue de la littérature
Il existe une corrélation positive entre la vaccination contre les HPV et la participa-tion au dépistage.
En l’état actuel des connaissances, le dépistage du CCU reste recommandé chez les femmes vaccinées selon les mêmes modalités que pour les femmes non vacci-nées.
La participation au dépistage du CCU en fonction du statut vaccinal a été analysée dans diverses études. La plupart d’entre elles ont montré une corrélation positive entre la vaccination contre les HPV et la participation au dépistage (conclusions divergentes dans l’étude australienne analysée), malgré la réassurance des femmes sur leur risque de CCU.
Par ailleurs, certains résultats suggèrent que les femmes ayant été vaccinées à un âge plus tardif étaient plus susceptibles de participer au dépistage du CCU. Il semblait donc particulièrement imp
